Л. Д. Захурдаева, кафедра акушерства, гинекологии и медицины плода НМАПО им. П.Л. Шупика

Прием комбинированных оральных контрацепивов (КОК) является удобным, надежным, популярным и доступным методом контрацепции. Согласно данным ВОЗ, этим методом ежегодно пользуются приблизительно 100 млн женщин во всем мире.

Использование КОК дает возможность планирования желанной беременности, кроме того, при приеме этих средств отмечается ряд лечебных и профилактических эффектов. Вместе с тем существует множество проблем и нерешенных вопросов, которые препятствуют широкому распространению КОК: медицинские, финансовые и культурные ограничения, а также существующие побочные эффекты от применения КОК.

С целью решения данных вопросов исследователями используются различные подходы, а именно:

● снижение дозы стероидных гормонов, входящих в состав препаратов КОК;

● синтез новых стероидных гормонов;

● новые формулы и режимы применения препаратов КОК;

● выбор назначаемого препарата КОК с учетом индивидуальных конституциональных особенностей организма пациентки.

Доступность препаратов КОК является одним из главных факторов повышения приверженности пациенток к данному методу контрацепции и, как следствие, сохранению репродуктивного здоровья как отдельной пациентки, так и нации в целом.

Согласно рекомендациям ВОЗ, женщина должна получать оптимальное лекарственное средство, которое имеет идентичную биоэквивалентность по отношению к другим аналогичным препаратам и является более доступным по цене.

Если оценивать такой критерий, как соотношение стоимость/эффективность, наиболее привлекательными являются препараты компании «Рихтер Гедеон» (Венгрия) – Линдинет 20, Линдинет 30, Новинет, Регулон. Все они содержат минимальное количество гормонов, имеют высокий профиль эффективности и безопасности.

Благодаря тому что Линдинет, Новинет и Регулон обладают этими качествами, они доступны для женщин с различным уровнем доходов.

Ученые ежегодно разрабатывают новые оральные контрацептивы, расширяется группа прогестинов, входящих в состав КОК. Все это дает возможность врачу индивидуально подобрать препараты гормональной контрацепции (ГК) с учетом особенностей эндокринного, биохимического, гормонального, соматического статусов пациентки в зависимости от ее конституционального типа (Жук С.И., 2008).

Для женщин с эндоморфным конституциональным типом мы предлагаем использование препаратов Линдинет 20 и Линдинет 30, состав которых представлен 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) + 75 мкг гестодена, 30 мкг ЭЭ + 75 мкг гестодена соответственно. Для женщин с мезоморфным конституциональным типом мы рекомендуем препарат Регулон, в состав которого входит 30 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела. Для женщин с эктоморфным конституциональным типом предпочтительнее использование препарата Новинет (20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела).

Гестоден, входящий в состав препаратов Линдинет 20 и Линдинет 30, обладает 100% биодоступностью, метаболической нейтральностью, антиэстрогеннным и мягким антиминералокортикоидным эффектами. Именно поэтому эти препараты подходят для женщин, у которых конституциональный тип сформировался преимущественно под влиянием эстрогенов (эндоморфный тип). Однако при избытке эндогенных эстрогенов у некоторых пациенток могут появляться симптомы, связанные с задержкой жидкости в организме (мастодиния, масталгия, предменструальный синдром [ПМС]).

Это объясняется тем, что экзогенные эстрогены стимулируют выработку ангиотензиногена, увеличивая тем самым уровень ренина и ангиотензина II, которые в свою очередь стимулируют выработку альдостерона в коре надпочечников. Посредством этого косвенного воздействия эстрогены способствуют задержке натрия, потере калия и как следствие – задержке воды. Выработка альдостерона в организме регулируется главным образом ренинангиотензин-альдостероновой системой (РААС) (схема 1).

Все перечисленные выше неприятные эффекты можно устранить с помощью дроспиренона – гестагена нового поколения с антиминералокортикоидной активностью. Таким женщинам можно рекомендовать с контрацептивной (а в некоторых случаях и с лечебной) целью препарат Мидиана (схема 2).

Мидиана – низкодозированный КОК, который содержит 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона.

Клиническая фармакодинамика дроспиренона была изучена in vitro и in vivo в эксперименте, а также в исследовании у здоровых женщин репродуктивного возраста [1, 2]. Дроспиренон – это производное спиролактона (схема 3).

Доказано, что дроспиренон по способности связываться с рецепторами к различным стероидным гормонам подобен прогестерону, но в отличие от последнего для него характерен более выраженный антиандрогенный эффект. Кроме того, дроспиренон не обладает глюкокортикоидной активностью. Как и для прогестерона, так и для дроспиренона не характерна андрогенная, эстрогенная и антиглюкокортикоидная активность [Пасман Н.М., 2004]. Экспериментальные исследования показали, что in vivo гестагенная активность дроспиренона была сходна с таковой норэтистерона ацетата. По антиминералокортикоидной активности (измеренной по отношению экскреции Na+/K+) дроспиренон превышает спиронолактон в восемь раз, а его антиандрогенная активность выражена в пять-десять раз выше, чем у прогестерона, но ниже, чем у ципротерона ацетата [2, 3]. Антиминералокортикоидные свойства дроспиренона, выявленные в доклинических испытаниях, позднее были подтверждены в клинических исследованиях на здоровых женщинах. В группе здоровых пациенток, принимавших дроспиренон, по сравнению с получавшими плацебо отмечено увеличение кумулятивной экскреции натрия на 84 ммоль одновременно с повышением уровня альдостерона в плазме крови и экскреции альдостерона с мочой. Это свидетельствовало о том, что РААС «пыталась» активно компенсировать антиминералокортикоидные свойства дроспиренона. Прямые антиминералокортикоидные свойства дроспиренона все же преобладали над минералокортикоидным действием альдостерона, в результате чего наблюдалась общая потеря натрия и воды [4]. И наоборот, между пациентками группы дроспиренона и группы плацебо не было различий по экскреции с мочой калия и по уровню калия в сыворотке крови. Исследования, проведенные Qelkers и et al. [4] по подбору доз, показали, что дроспиренон достоверно повышает активность ренина в плазме крови, причем этот эффект не зависит от дозы препарата. Вместе с тем у женщин, которые в течение одного менструального цикла (21 день) принимали дроспиренон 0,5-3 мг/сут, отмечен дозозависимый эффект повышения концентрации альдостерона в плазме крови. Исследователями установлено, что циклическое применение (21 день приема с последующим 7-дневным перерывом) комбинации 30 мкг ЭЭ и 2 или 3 мг дроспиренона сопровождается отчетливым антиминералокортикоидным эффектом. При этом препарат, содержащий 3 мг дроспиренона, оказывал более выраженное влияние на активность ренина и уровень альдостерона в плазме крови во время 1-го цикла приема. К 3-му циклу приема различие в этих двух комбинациях исчезало, а также не отмечено клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови. Крайне важно, что влияние альдостерона на активность ренина в плазме крови носит обратимый характер, и эти параметры быстро возвращаются к исходным уровням в период, свободный от приема препарата.

Дроспиренон быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь – его максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1,5-2 ч. На фармакокинетический профиль дроспиренона не влияет вызванное ЭЭ повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) и кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ) в сыворотке крови.

Дроспиренон – это прогестин с уникальными свойствами, поскольку он (таблица 4):

● сочетает в себе антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие в отличие от других синтетических гестагенов;

● обладает антиминералокортикоидным действием (умеренный диуретический эффект без изменений электролитного баланса, а также отсутствие задержки жидкости, вызванной эстрогенами);

● проявляет антиандрогенную активность – не снижает уровень ГСПС. Дроспиренон в плазме крови связывается альбуминами, поэтому не вытесняет тестостерон из связи с ГСПС, а также снижает синтез андрогенов яичниками, блокирует андрогенные рецепторы кожи и волосяных фолликулов;

● не обладает глюкокортикоидной активностью, что особенно важно при гиперандрогении надпочечникового происхождения и не влияет на показатели углеводного обмена. Поэтому рекомендовано его назначение при синдроме поликистозных яичников;

● имеет эффекты, аналогичные эффектам натурального прогестерона;

● обладает антиэстрогенным действием;

● имеет дополнительный лечебный эффект (до 2 сут) за счет периода его полувыведения;

● обладает 100% биодоступностью без эффекта накопления в организме.

Действие, которое оказывает дроспиренон на организм женщины, очень близко к тому, которое оказывает природный гестаген прогестерон. Сравнительная характеристика данных гормонов представлена в таблице.

Мидиана – это традиционный гармоничный режим приема (21 + 7), который приближается к природным биоритмам женщины (лунному циклу 28 дней) или напоминает по продолжительности 28-дневный ее естественный менструальный цикл.

Семидневный перерыв в приеме КОК способствует сохранению гармонии репродуктивного здоровья (Юзько А.М., Жук С.И.), а в будущем при отмене КОК – быстрому восстановлению фертильности за счет гипоталамо-гипофизарно-яичникового ответа (ребаунд-эффекта). По мнению ряда авторов, режим 21 + 7 обусловливает меньшее количество межменструальных кровотечений (Kauninitz A.M., Burkman R.T.). Поэтому с целью контрацепции Мидиана применяется в данном режиме. Именно при использовании препаратов КОК в режиме 21 + 7 были доказаны онкопротективные эффекты ГК.

Пролонгированные режимы применения КОК представляют интерес в тех ситуациях, когда необходимо достичь лечебного эффекта. Например, при гиперандрогенных состояниях среднетяжелой и тяжелой степени или при ПМС. Форма выпуска препаратов 21 + 7 в таких случаях позволяет назначать КОК для лечения на определенный длительный срок в режимах 63 + 7 (использование непрерывно трех упаковок по 21 таблетке с 7-дневным последующим перерывом), 84 + 7 ( непрерывно четыре упаковки и перерыв на 7 дней) и т.д. В дальнейшем при необходимости можно переходить на контрацептивный режим 21 + 7 с более низкой гормональной нагрузкой и применять его настолько длительно, насколько необходимо. (Жук С.И., 2009).

Практическая ценность использования препаратов, содержащих дроспиренон, состоит в следующем:

1. Препарат Мидиана за счет содержания дроспиренона в качестве гестагенного компонентаобеспечивает надежную, современную и доступную контрацепцию. Препарат можно без опасно использовать как для предотвращения наступления нежеланной беременности, так и с лечебной целью столь долго, сколько в этом есть необходимость.

2. Использование дроспиренона оказывает благоприятный эффект на массу тела женщины за счет его антиминералокортикоидного эффекта. Масса тела женщины при этом остается стабильной, что имеет существенное значение в условиях современного мира. Этот благоприятный эффект выражен в первые 12 мес использования препарата. Данный момент является важным, поскольку именно колебания веса являются наиболее частой причиной отказа от применения ГК в течение первого года постоянного ее использования.

3. Косметические эффекты, которые наблюдаются при длительном применении препаратов, содержащих дроспиренон, достигаются за счет антиандрогенного его эффекта. Это проявляется положительными изменениями при лечении такой патологии, как акне и себорея, особенно при среднетяжелой и тяжелой степени данных заболеваний.

4. При лечении ПМС полезной является антиминералокортикоидная активность дроспиренона, за счет которой купируются такие проявления задержки жидкости в организме, как масталгия, мастодиния и т.д., являющиеся следствием избытка эстрогенов в организме женщины. Также отмечаются положительные результаты при дисфорических проявлениях ПМС, таких как чувство тревоги, склонность к депрессиям и т.д.

5. Дроспиренон, содержащийся в качестве гестагенного компонента в препарате Мидиана, позволяет принимать его пациенткам, имеющим выраженные симптомы задержки жидкости, связанные с избытком либо повышенной чувствительностью к эндогенным эстрогенам.

Кроме того, Мидиану рекомендовано также назначать тем лицам, которые при приеме других препаратов КОК испытывали эстрогензависимые симптомы, такие как задержка жидкости в организме.

6. Индивидуальным является и режим приема препарата. С контрацептивной целью используется общепринятый режим 21 + 7. При необходимости с лечебной целью следует использовать пролонгированный режим необходимой длительности, например 63 + 7.

7. При различных обстоятельствах возможен пролонгированный режим применения препарата с контрацептивной целью по желанию женщины.

Появление новых КОК – это возможность индивидуально подобрать препарат для каждой женщины с учетом особенностей ее конституции, гинекологических проблем и личных пожеланий.

Индивидуальный подбор – один из основных механизмов уменьшения количества и снижения степени выраженности известных побочных эффектов препаратов КОК, которые могут возникать во время их использования. Индивидуальный подбор КОК способствует повышению комплайенса (приверженности женщин данному методу). Наиболее существенными факторами, оказывающими влияние на выбор препарата КОК пациенткой, являются его цена, эффективность и безопасность применения.

Согласно определению ВОЗ, сохранение репродуктивного здоровья женщин должно стать приоритетным направлением политики всех стран, в т.ч. и Украины. При этом доступность препаратов КОК является одним из главных факторов повышения приверженности женщин данному методу контрацепции и, соответственно, сохранения репродуктивного здоровья нации (Атаманчук И.Н., Полищук И.Ю., 2009).

Литература

1. Пасман Н.М., 2004, Futtman U., Krattenmacher R., Slater E.P et al. The novel progestine drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenics potencial. Contraception 1996; 54: 243-51.

2. Muhn P., Fuchmann U., Fritzemeier K. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Ann NY Acad Sci 199; 761: 311-35.

3. Futtman U., Krattenmacher R., Slater E.P. et al. The novel progestine drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenics potencial. Contraception 1996; 54: 243-51.

4. Oelkers W., Berger V., Bolik A. et al. Dyhydrodrospirenone, a new progestogen with antimineralocorticoid activity: effect on ovulation, electrolyte excretion and the rennin- angiotensin – aldosterone system in normal women. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 837-42.

Медицинские аспекты здоровья женщины № 4(43)’ 2011