А.А. Процепко, Ю.Н. Мельник, Д.Г. Коньков

Киевский городской центр репродуктивной и пренатальной медицины

Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Резюме. В работе рассматривается возможность использования комбинированных оральных контрацептивов Новинет и Регулон, содержащих дезогестрел, при миомах матки в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия.

Подчеркивается, что принципиальный механизм терапевтического эффекта КОК на миому матки и гиперпластические процессы, а также профилактику этого заболевания основывается на этиопатогенетических теориях возникновения миомы матки. Безусловно, вызывают интерес препараты, которые в минимальных дозах способны оказывать благоприятный эффект на эндометрий, обладая выраженными антипролиферативными действиями. Показано, что препараты Новинет и Регулон можно использовать не только в качестве контрацептивов, а и как средства, оказывающие выраженное лечебное и профилактическое действие при миомах и гиперпластических процессах в эндометрии.

Ключевые слова: миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, терапия, комбинированные оральные контрацептивы, Новинет, Регулон.

Введение

Очень часто гиперпластические процессы эндометрия сочетаются с миомой матки. Это связано, прежде всего, с тем, что в патогенезе миомы матки и предопухолевых состояниях эндометрия важная роль принадлежит гормональным нарушениям [1, 3]. Традиционное мнение о ведущей роли эстрогенов в патогенезе миомы матки подтверждается даннями многих исследователей. Эстрогены рассматриваются как главные стимуляторы роста лейомиомы.

В последние годы много сторонников приобрела прогестероновая теория, согласно которой прогестерон играет ключевую роль в инициировании каскада молекулярно генетических нарушений, возникающих в процессе развития опухоли, и вместе с Е2 является физиологическим регулятором данного процесса. В течение фолликулярной фазы эстрогены усиливают экспрессию генов, которые в норме проявляют активность в миометрии при развитии беременности [2, 5, 15]. Увеличение массы миометрия может происходить как за счет гиперплазии гладкомышечных клеток (ГМК), которая инициируется эстрогенами, так и вследствие гипертрофии этих клеток. Однако процесс гипертрофии ГМК, аналогичный процессу их гипертрофии во время беременности, может возникать при сочетанном воздействии сравнительно высоких концентраций эстрадиола и прогестерона. В лютеиновой фазе прогестерон повышает митотическую активность миомы, особенно у молодых женщин.

Общепризнанно, что гиперпластические изменения в эндометрии возникают в результате нарушения нейроэндокринной регуляции, вследствие чего резко изменяется соотношение гонадотропных и половых гормонов. В основе образования гиперплазий эндометрия лежит нарушение овуляции, которое происходит по типу персистенции фолликулов или их атрезии [2, 6].

Гиперплазия эндометрия и миомы развиваются у женщин определенного типа, у которых в течение жизни отмечаются длительные периоды гиперэстрогении в связи с нарушением гипоталамо гипофизарной регуляции. Некоторые авторы выделяют вариант железистой гиперплазии эндометрия, возникающей на фоне низького уровня эстрогенных гормонов, но при длительном их воздействии на эндометрий. В этом случае пролиферативные процессы в железах и строме выражены слабо [5, 9].

Для проведения эффективного лечения не обходимо детально изучить динамику гиперпластического процесса и миомы матки. Среди существующих многочисленных методов диагностики патологии эндометрия наиболее достоверным и объективным является гистологическое исследование соскобов слизистой цервикального канала и полости матки, полученных при раздельном диагностическом выскабливании [2, 5, 8].

Обследование женщин с данной патологией проводят согласно клиническому протоколу по акушерско гинекологической помощи (приказ № 676). Основным методом скрининга и мониторинга состояния до проведения фракционного диагностического выскабливания эндометрия является трансвагинальное ультразвуковое исследование (Клинические протоколы по акушерскогинекологической помощи, приказ № 676). Этот метод позволяет оценить толщину эндометрия, его структуру, рельеф полости матки, наличие сопутствующей патологии миометрия, анатомические особенности придатков матки, вычислить индекс соотношения толщины эндометрия к передне заднему размеру матки.

Цитоморфологические, гистохимические, эндоскопические, ультразвуковые, рентгенологические и радиоизотопные методы исследования позволяют определить ранние признаки малигнизации эндометрия еще до появления патоморфологических изменений и клинических симптомов заболевания. Эти методы имеют большую диагностическую ценность и дают возможность определить эффективность проведенного лечения.

Выбирая методы лечения, клиницист, в первую очередь, руководствуется данными гистологического исследования соскоба эндометрия. Фракционное выскабливание имеет большое значение при последующем проведении гормонотерапии, а также способствует удалению патологически измененной слизистой. Наиболее ценен этот метод в сочетании с гистероскопией [2, 6, 10].

Введение в клиническую практику гормональних препаратов открыло новые возможности профілактики и лечения больных с патологией матки. Тактика лечения зависит от размеров и локализации узлов, результатов гистологического исследования, особенностей гистогенеза (простая или пролифирирующая миома), симптомов, возраста, репродуктивных планов, благосостояния папациентки и носит индивидуальный характер.

Традиционно консервативное лечение основувалось на временном угнетении функции яичников, то есть воспроизведении медикаментозной менопаузы и/или индукции гипоэстрогении. Препаратами, применяемыми в качестве консервативной терапии миомы и гиперпластических процессов матки, являются антигонадотропины и агонисты гонадотропных рилизинг гормонов (аГнРГ), производные андрогенов и гестагены. Исходя из прогестероновой теории развития миомы матки, не всегда эффективным может быть лечение только производными погестерона. Хорошие результаты получены при использовании аГнРГ, однако данная группа препаратов имеет ряд противопоказаний (например, остеопороз), что ограничивает их применение вообще или во времени (3–6 мес.), так как их прием более 6 ти месяцев нецелесообразен в связи с появлением значительных побочных эффектов. Доказано, что у женщин репродуктивного возраста через 3–12 месяцев после окончания терапии рост миомы возобновляется. После терапии аГнРГ возникает необходимость стабилизации достигнутого лечебного эффекта и профилактики рецидивов роста миомы матки и гиперпластических процессов.

По данным ряда исследований, длительный прием низко и микродозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) не только оказывает стабилизирующее влияние на развитие миомы после терапии базисными препаратами, но и проявляет значительное профилактическое действие относительно рецидивов роста миомы матки [5, 7, 12, 13].

Принципиальный механизм терапевтического эффекта КОК на миому матки, гиперпластические процессы эндометрия и профилактику этих состояний основывается на этиопатогенетических теориях их возникновения. При правильном использовании оральных контрацептивов женщина гарантировано не будет сталкиваться с таким явлением, как аборт. Таким образом снимается еще один патогенетический фактор развития и роста миомы матки и развития гиперпластических процессов. Также существует достаточно доказательств, что КОК снижают риск развития рака эндометрия, гиперпластических процессов, миомы матки и рака яичников.

Немаловажное значение имеет также вид прогестина, входящего в состав препаратов. Известно, что все прогестины способны в той или иной степени связываться с рецепторами прогестерона, и между ними существует целый ряд различий (например, аффинитет к рецепторам прогестерона и величина антипролиферативного индекса — непосредственное влияние прогестинов на эндометрий). Безусловно, вызывают интерес препараты, которые в минимальных дозах способны оказывать благоприятный эффект на эндометрий, обладая выраженными антипролиферативными свойствами [6, 11].

Как видно из данных табл. 1, самые минимальные дозы, необходимые для подавления трансформации эндометрия, характерны для дезогестрела, что подтверждено многочисленными клиническими исследованиями.

Дезогестрел — это прогестин последнего поколения, который входит в состав таких КОК, как Новинет и Регулон. Дезогестрел — производное левоноргестрела — в процессе метаболизма превращается в активный компонент 3 кетодезогестрел, который имеет уникальную селективность по отношению к прогестероновим рецепторам с высокой прогестероновой активностью, блокадой андрогеновых рецепторов (антиандрогенный эффект) и гонадотропинов.

Этими свойствами объясняется эффективность применения Новинета и Регулона при миомах и гиперпластических процессах (при отсутствии противопоказаний). Доказано, что назначение препаратов Новинет и Регулон с терапевтической и профилактической целью более эффективно в раннем репродуктивном воздасте при простых миомах и начальных размерах узлов не более 2 см. Кроме того, на фоне приема этих препаратов не развиваются зачатки роста миомы, определяемые при помощи УЗИ [5, 10, 11, 14].

Иммуногистохимическими исследованиями подтверждено, что препараты Новинет и Регулон способны регулировать процессы в гипоталамо гипофизарной системе и органах мишенях (матке, яичниках), нормализируя соотношение ФСГ/ЛГ, эстрадиола и прогестерона (центральный механизм действия), и непосредственно блокировать рецепторы прогестерона в миоматозном узле. Также необходимо учитывать корреляцию между дозой, подавляющей трансформацию, и степенью сродства разных прогестинов к прогестероновым рецепторам в полости матки (табл. 1, 2). Так, для метаболита дезогестрела (3 кетодезогестрела) доза трансформации эндометрия составляет 2 мг/цикл при 130% ой степени сродства к прогестероновым рецепторам (для левоноргестрела — 120%), для диеногеста доза трансформации эндометрия составляет 6 мг/цикл при 5% ом сродстве, а для дроспиренона — 50 мг/цикл.

Цель исследования — изучить влияние дезогестрелсодержащих КОК (Новинет и Регулон) при сочетании миомы матки (с размерами узлов — до 2 см) и гиперпластическими процессами.

Материал и методы исследования

Обследовано 57 больных с миомой матки (размеры узлов — до 2 см), которая сочеталась с гиперпластическими процессами. Возраст больных колебался от 30 до 38 лет (средний показатель — 36±0,5 лет).

Наряду с клинико анамнестическими методами исследования, в комплекс диагностических мероприятий включались эхографическое исследование, доплерометрия, цветовое допплеровское картирование (ЦДК) органов малого таза; раздельное диагностическое выскабливание стенок полости матки, исследование гонадотропных (ЛГ, ФСГ), стероидных (Е2, Р) гормонов.

Эхографическое исследование в сочетании с цветовой допплерографией и импульсной допплерометрией проводились на ультразвуковых аппаратах «Радмирультима».

Ультразвуковое исследование осуществлялось во второй фазе при сохраненном менструальном цикле с использованием трансабдоминального доступа конвексным датчиком с частотой 3,5–5 МГц и применением трансвагинального доступа конвексным датчиком с частотой 2–7 МГц. Оценивались размеры матки, величина, структура, количество и локализация узлов, состояние эндометрия и яичников.

ЦДК производилось в области сосудистых пучков матки с обеих сторон, также исследовалось состояние миометрия, определялись характер кровотока (артериальный или венозный), локализация внутриопухолевого кровотока (центральный или периферический), индекс резистентности в миоматозных узлах, максимальная скорость артериального и венозного кровотока.

Всем пациенткам после исключения противопоказаний было проведено комплексное консервативное лечение миомы матки и гиперплазии эндометрия аГнРг на протяжении 3-х месяцев. Учитывая риск развития остеопороза и симптомов, характерных для «медикаментозного климакса», дальнейшее лечение с целью профілактики рецидивов гиперпластических процессов проводилось с использованием КОК .

Результаты исследований и их обсуждение

Миоматозные узлы (единичные или множественные) имели интрамуральную или интрамурально-субсерозную локализацию и размеры от 1 до 2 см в диаметре, что определялось эхографически.

С учетом данных ЦДК была выделена группа больных из 40 (70,18%) женщин с простой миомой матки и группа пациенток из 17 (29,82%) человек с пролиферирующей миомой матки. У обследуемых были выявлены миоматозные узлы (единичные или множественные), которые имели интрамуральную или интрамуральносубсерозную локализацию и размеры 1–2 см в диаметре,

что определялось эхографически.

При ЦДК у больных с простой формой миомы было отмечено различное количество цветовых сигналов по периферии миоматозного узла, по ходу огибающих сосудов при отсутствии или единичных сигналах в центре.

При этом средняя максимальная систолическая скорость артериального кровотока в огибающих сосудах составляла 17,1±1,4 см/с, а средний индекс резистентности в миоматозных узлах — 0,70±0,04. У пациенток с пролиферирующей миомой матки регистрировался интенсивный внутриопухолевый кровоток. Максимальная систолическая скорость артериального кровотока составила 26,9±3,4 см/с, максимальная скорость венозного кровотока в узлах — 11,7±1,3 см/с, индекс резистентности в миоматозных узлах составил 0,47±0,04.

У всех пациенток для оценки функціонального состояния ГГЯС и гормонального гомеостаза проводилось исследование концентрации ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона до лечения и через 6 мес. после его завершения (табл. 3).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что у пациенток с миомой матки и гиперплазией эндометрия до лечения отмечались проявления гиперэстрогении на фоне прогестеронодефицитного состояния, обусловленные увеличением содержания ФСГ и снижением соотношения ЛГ/ФСГ.

При морфологическом исследовании эндометрия фаза пролиферации наблюдалась у 7 женщин, железистая гиперплазия — у 21 и железисто-кистозная гиперплазия — у 29.

Всем 57 женщинам проводилось диагностическое выскабливание полости матки или гистероскопия с последующим морфологическим исследованием материала. В последующем (после применения аГнРГ) при отсутствии противопоказаний и, учитывая потребность женщин в выборе метода контрацепции, больным назначали Новинет и Регулон. Данные препараты назначали с целью стабилизации миоматозных узлов, размером до 2-х см в диаметре, нормализации овариоменструального цикла при гиперполименорее, достижения лечебного и профилактического эффектов на эндометрий в течение 1-го года [6].

В ходе исследования переносимость Новинета и Регулона оценивалась как хорошая. Клинические проявления до приема препаратов в виде полименореи наблюдались у 34 пациенток.

На протяжении курса терапии с применением Новинета или Регулона у всех больных отмечалось уменьшение количества менструальных дней (до 3-х) и, соответственно, уменьшалась кровопотеря на 62%, для чего использовалась визуальная оценка кровотечения, предложенная Янсеном (заполнение визуальных таблиц с подсчетом количества использованных тампонов и прокладок в разные дни менструации). Через 6 мес. средняя продолжительность дней менструации составляла 2,12±0,42.

Мониторинг размеров миоматозных узлов проводился через каждые 6 месяцев лечения. Среднее количество узлов в начале лечения достигало 3,7±1,2 образований, а средний размер — 1,6±0,6 см. Через 3 месяца от начала лечения среднее количество миоматозных узлов не изменилось, однако их средний размер уменьшился до 1,4±0,5 см (р>0,05), а через 6 месяцев — до 1,2±0,4 см (р<0,05). После 9-го и 12-го месяцев от начала терапии достоверного уменьшения размеров миоматозных узлов выявлено не было.

Клинически все пациентки отметили улучшение общего состояния и лучшую переносимость препаратов Новинет и Регулон по сравнению с аГнРГ. На 3-м и 6-м месяцах гормональной терапии использовалась аспирационная биопсия для мониторинга состояния эндометрия, по результатам которой у обследованных женщин не наблюдалось рецидивов гиперпластических процессов.

При оценке функции гипофизарно-яичниковой системы через 6 месяцев после лечения у всех обследованных была отмечена нормализация гормонального гомеостаза (снижение уровня эстрадиола и повышение такого прогестерона). Через 1 год после отмены препаратов у 17 пациенток наступила желанная беременность.

Выводы

1. Прием низко и микродозированных контрацептивов Новинет и Регулон на втором этапе лечения гиперпластических процессов и миомы матки приводит к прекращению роста и стабилизации «малых» миоматозных узлов матки.

2. После проведенной терапии у больных не наблюдалось рецидивов гиперпластических процессов эндометрия.

3. Препараты Новинет и Регулон целесообразно использовать не только как контрацептивы, но и как средства, которые оказывают выраженные терапевтический и профилактический эффекты при «малих формах» миомы матки и гиперпластических процесах в эндометрии.

4. Препараты обладают ребаунд-эффектом, а после их отмены наступает желанная беременность.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ланчинский В.И., Ищенко А.И. Генетика и молекулярная біологія миомы матки // Акушерство и гинекология. — 2004. — № 2. — С. 14—17.

2. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки. Проблемы патогенеза и патогенетической терапии. — СПб.: Элби СПб, 2003. — 236 с.

3. Самойлова Т.Е. Миома матки: обоснование неоперативного лечения (обзор литературы) // Проблемы репродукции. — 2003. — Т. 9, № 4. — С. 32—36.

4. Тихомиров А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и лечения миомы матки: Дисс. … д ра. мед. наук. — М., 1998. — 203 с.

5. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Миома матки — М.: МИА, 2006. — 174 с.

6. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Алгоритм комплексного консервативного лечения больных с миомой матки // Медицина. — 2003. — № 4. — С. 84—86.

7. A prospective study of reproductive factors and oral contraceptive use in relation to the risk of uterine leiomyomata / Marshall L.M., Spiegelman D., Goldman M.B. et al. // Fertil. Steril. — 1998. — V. 70 (3). — P. 432—439.

8. Barbieri R.L. Reduction in the size of a uterine leiomyoma following discontinuation of an estrogen progestin contraceptive // Gynecol. Obstet. Invest. — 1997. — V. 43 (4). — P. 276—277.

9. Characterization of an in vitro perfused rat ovary model: ovulation rate, oocyte maturation, steroidogenesis and influence of PMSG priming / Brannstrom M., Johansson B.M. et al. // Acta. Physiol. Scand. — 1987. — V. 130 (1). — P. 107—114.

10. Cramer S.F., Pttel A. The frequency of uterine leiomyomas // Am. J. Clin. Pathol. — 1990. — V. 94. — P. 435—438.

11. Friedman A., Thomas P. Does low dose combination oral contraceptive use affect uterine size or menstrual flow in premenopausal women with leiomyomas? // Obstet. Gynecol. — 1995. — V. 85. — P. 631—635.

12. Nowak R.A. Fibroids: pathophysiology and current medical treatment // Bailliere s Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. — 1999. — V. 13 (2). — P. 223—238.

13. Oral contraceptive use and risk of uterine fibroids / Parrazzini F., Negri E., La Vecchia C. et al. // Obstet. Gynecol. — 1992. — V. 79 (3). — P. 430—433. 14. Risk factors for uterine fibroids: reduced risk associated with oral contraceptives / Ross R.K., Pike M.C., Vessey M.P. et al. // Br. Med. J. Clin. Res. Ed. — 1986. — V. 9. — P. 293; 359—362.

15. Ugocsai G., Rozsa M., Csabai L. Progesterone receptor (PR) down-regulation and pinopodium formation in rec FSH induced cycles as compared to oral contraceptive (OC) users (Novynette, Gedeon Richter) // European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. — Ljubljana. — 2000. — V. 5 (1).

Застосування комбінованих оральних контрацептивів при гіперпластичних процесах ендометрія та міоми матки

О.О. Процепко, Ю.М. Мельник, Д.Г. Коньков

Резюме. Розглядається можливість використання комбінованих оральних контрацептивів Новінет і Регулон, що містять дезогестрел, при міомах матки у поєднанні з гіперпластичними процесами ендометрія. Наголошується, що принциповий механізм терапевтичного ефекту КОК на міому матки та гіперпластичні процеси, а також профілактику цього захворювання, ґрунтується на етіопатогенетичних теоріях виникнення міоми матки. Безперечно, викликають інтерес препарати, які у мінімальних дозах здатні позитивно впливати на ендометрій, проявляючи виражену антипроліферативну дію. Показано, що препарати Новінет та Регулон можна застосовувати не тільки в якості контрацептивів, але й як засоби, що проявляють виражені терапевтичні та профілактичні ефекти при міомах і гіперпластичних процесах в ендометрії.

Ключові слова: міома матки, гіперпластичні процеси ендометрія, комбіновані оральні контрацептиви, Новінет, Регулон.