Л.Д. Захурдаева, кафедра акушерства, гинекологии и медицины плода НМАПО им. П.Л. Шупика

Сегодня в цивилизованных странах одним из самых популярных средств предохранения от беременности являются гормональные оральные контрацептивы. Так, в Германии эти препараты используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, в Нидерландах – более 45% женщин данной возрастной группы, а во Франции и Бельгии этот показатель достигает 50% (Прилепская В.Н., 2009).

Боязнь набрать лишний вес – самый распространенный женский страх перед приемом гормональных контрацептивов (ГК). Этот страх необоснован. В подавляющем большинстве случаев (около 97%) увеличение веса объясняется неправильным режимом питания и недостаточной физической активностью, а не влиянием ГК. При корректном подборе современных препаратов, содержащих низкое количество синтетических гормонов, вероятность заметного увеличения массы тела значительно снижается. В 3% случаев возможна незначительная прибавка в весе, но она может быть легко скорректирова- на правильно подобранной диетой и занятиями фитнесом.

Контрацептивы последнего поколения содержат минимальное количество гормонов и безопасны для организма. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показал отсутствие доказательств связи между увеличением массы тела и приемом ГК (Gallo M.F., Lopez L.M. et al., 2006). Для анализа первоначально было найдено 570 РКИ, в которых сравнивали прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с плацебо или с каким-либо другим ГК. После исключения исследований, в которых наблюдение за пациентками не превышало трех циклов приема препаратов, а также тех, в которых имелось недостаточно данных об изменении веса, в окончательный анализ были включены 44 РКИ. КОК, оцененные в этих исследованиях, содержали 18 видов прогестинов и три вида эстрогенов. Объем выборки составлял от 20 до 5654 пациенток (срединное значение 143). Продолжительность исследований колебалась в пределах 6-12 циклов. Критерии включения в исследования были различными, одна- ко в большинстве случаев участниками их являлись здоровые женщины репродуктивного возраста без противопоказаний к применению оральных контрацептивов (ОК). В трех РКИ не обнаружили доказательств в пользу причинно-следственной связи между использованием КОК или комбинированных контрацептивов (кожных пластырей) и увеличением массы тела. В большинстве случаев при сравнении различных КОК не выявлено существенных изменений в прибавке веса. Несмотря на это, в исследовании, где сравнивали дроспиренон и дезогестрел, была отмечена значительная разница между двумя группами. Комментарий: эта разница вполне может объясняться способностью дроспиренона задерживать жидкость в тканях организма. Тем не менее у большинства женщин в обеих группах колебания веса были в пределах 2 кг от исходного. Частота прекращения приема КОК из-за увеличения веса не различалась при использовании различных контрацептивов. Многие исследователи не использовали строго установленные методики измерения массы тела. Варьирование в градуировке шкалы весов или разница в технике взвешивания могли повлиять на результаты. Аналогичным образом взвешивания в разное время суток, натощак или на сытый желудок, а также количество участников в исследовании могли послужить причиной некоторых различий (Международный центр медицины, основанной на доказательствах [East Tennessee State University], 2008).

Причиной страха значительного увеличения веса является тот факт, что раньше на фоне приема КОК с высокой дозой эстрогенов (50 мкг) и прогестинов возникали такие побочные эффекты, как метаболические нарушения, избежать которых было практически невозможно (Samsioe G., 1990). В дальнейшем, с накоплением клинического опыта, было доказано, что синтетические эстрогены, в особенности этинилэстрадиол (ЭЭ), индуцируют некоторые метаболические изменения, которые являются дозозависимыми (Доброхотова Ю.Э., 2008). Для большинства прогестагенов 1-го и 2-го поколения характерна довольно высокая анаболическая активность (рис. 1). При этом появление гестагенов 3-го поколения (гестодена, дезогестрела), практически не обладающих указанным действием, во многом может определить снижение частоты этого побочного эффекта. Установлено, что при нарушении толерантности к углеводам и развитии гиперинсулинемии ускоряются процессы утилизации энергии в жировые депо и увеличивается накопление жира, преимущественно по абдоминальному типу. Проведенные исследования показали, что высокие дозы эстрогенов и

Рис. 1. Эволюция прогестинов

прогестагенов индуцируют снижение толерантности к глюкозе и повышают концентрацию инсулина в плазме (Rosenbaum H., 1990; Доброхотова Ю.Э., 2008). В дальнейшем при появлении новых КОК с более низкой дозой гормонов удалось добиться минимизации их влияния на углеводный обмен, что подтверждается практически неизмененными уровнями глюкозы и инсулина в крови. Исследованиями последних лет доказано, что при применении высокоселективных прогестагенов 3-го поколения в сочетании с низкими и ультра- низкими (20 и 15 мкг ЭЭ) дозами эстрогенов не выявлено клинически значимых изменений пара- метров углеводного обмена

Подтверждением того факта, что определенное пищевое поведение (употребление более калорийной, жирной пищи) ускоряет процессы накопления жира в организме, являются результаты, полученные L.H. Eck и A.G. Bennet в 1997 г. Ученые проводили сравнительное исследование женщин, принимающих ОК или же не использующих их, по следующим параметрам: основной обмен, физическая активность и профиль диеты, т.е. качественный состав потребляемой пищи. Сравнительный анализ показал, что лица, использующие контрацептивы (трехфазный КОК, содержащий 35 мкг ЭЭ и 0,5-0,75-1 мг норэтиндрона), по сравнению с теми, кто не применял ГК, употребляли в пищу гораздо больше жиров, чем углеводов. При этом показатели основного обмена и физической активности достоверно не различались. Авторы сделали вывод, что поскольку употребление более жирной пищи приводит к более активному увеличению массы тела, то само по себе изменение пищевого поведения, возникающее на фоне приема КОК, может быть причиной повышения процента жиро- вой ткани в организме. В исследованиях Litchfield и Grunvald (1988) установлена абсолютная корреляция дозы эстрогена с показателями массы тела, окружностью бедра и плеча и периферическим распределением жира у молодых женщин (18-26 лет), использующих ОК с различной дозой эстрогенного компонента (Арефьева М.О., 2009).

В Кокрановской базе данных в 2009 г. представлен обзор исследований, посвященных изучению влияния КОК на массу тела (Gallo M.F., Lopez L.M. et al., 2008). Данные некоторых клинических испытаний, а именно количественные изменения показателей массы тела в зависимости от состава сравниваемых ГК, представлены в таблице. Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод, что влияние эстрогенного компонента контрацептивов на пищевое поведение и периферическое распределение жира является дозозависимым, а для нейтрализации действия всех метаболических путей набора веса желательно использование контрацептивов с минимальными дозами эстрогенного компонента (15-20 мкг ЭЭ) в сочетании с высокоселективными прогестагенами 3-го поколения (например гестоденом, дезогестрелом).

Таким образом, повышение веса может быть обусловлено действием следующих факторов:

● эстрогенным компонентом (задержка жидкости, метаболический эффект);

● прогестероновым компонентом (метаболический эффект);

● изменением режима и рациона питания, понижением физической нагрузки, стрессовым фактором и т.д.

На основании многолетнего опыта использования ГК были предложены различные методы снижения или же нивелирования действия побочных эффектов, возникающих при их приеме:

● если причиной побочных эффектов является эстрогенный компонент, рекомендуют переход с более высокой дозировки эстрогенов на более низкую (с трехфазных на монофазные, с 30 мкг на 20 мкг);

● если увеличение веса обусловлено задержкой жидкости, рекомендуют КОК с прогестинами с антиминералокортикоидным эффектом (гестоден и дроспиренон). Гестоден обладает мягким антиминералокортикоидным эффектом. Выраженная антиминералокортикоидная активность дроспиренона (3 мг дроспиренона сходны по активности с 25 мг спиронолактона) может способствовать развитию гиперкалиемии (особенно у пациенток с нарушениями функции почек, печени и недостаточностью над- почечников), а также при одновременном использовании калийсберегающих диуретиков. Длительный прием КОК с выраженным антиминералокортикоидным эффектом требует проведения регулярной оценки водносолевого обмена и профилактики гиперкалиемии (Арефьева М.О., 2009);

● если причина кроется в прогестиновом компоненте, рекомендуется назначение КОК с другим типом или в более низкой дозе гестагенов.

Таблица. Изменения массы тела при использовании различных ГК

Так же изменялись подходы к пути введения ГК (пероральный, вагинальный, трансдермальный, внутриматочный) с целью снижения побочных эффектов. Однако, согласно данным доказательной медицины, Кокрановского обзора (2007), инструкциям к препаратам, все они имеют практически одинаковое влияние на вес тела.

Влияние КОК на вес тела, которые используются в пролонгированном режиме (24 + 4, 63 + 7 и т.д.), требует дальнейшего изучения. Это связано в первую очередь с тем, что на фоне пролонгированного режима увеличивается суммарная гормональная нагрузка на цикл приема в сравнении с циклическим режимом (21 + 7). Появление КОК с натуральными эстрогенами также требует дальнейшего изучения этого вопроса. На данный момент не выявлено существенной разницы и недостаточно данных, которые показывали бы преимущества ЭЭ над натуральными эстрогенами.

Результаты исследований, проведенных в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова (Россия) (Simkin- Silverman L.R., Wing et al., 1998), показали, что влияние современных КОК на липидный спектр зависит не только от их химической структуры, дозировки и способа применения, но и от исходного уровня липидов у конкретной пациентки. Это в очередной раз подтверждает существенное влияние факторов наследственности и во многом предопределяет изменение массы тела при назначении КОК.

Анализируя литературные данные, можно сделать вывод, что конституциональный подход при назначении КОК позволяет с наибольшей точностью подобрать пациенткам препарат с учетом всего спектра их генетически определенных особенностей. Такой индивидуализированный выбор КОК для каждой конкретной женщины дает возможность значительно уменьшить количество негативных эффектов препаратов, в т.ч. и возможного влияния их на колебания веса тела.

После обобщения данных общеклинического, гинекологического, психического обследований, анализа анамнестических данных и соматометрических измерений нами были выделены конституциональные типы исследуемых женщин: эндоморфный – с преобладанием эстрогенов, противоположный, мезоморфный – с преобладанием андрогенов и эктоморфный – с преобладанием прогестерона. Гормональный фон подтверждался определением уровня половых стероидов. Пациенток, вошедших в исследование (100 человек), обследовали до начала применения КОК и через 3-6 мес регулярного их использования.

Лицам с эндоморфным конституциональным типом (с преобладанием жирового компонента) мы рекомендуем применять препарат Линдинет 20, в состав которого входит 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена. Линдинет 20 содержит самое минимальное количество не только эстрогенного компонента (20 мкг), но и прогестинового (75 мкг) в сравнении с другими КОК (рис. 2).

Гестоден, входящий в состав Линдинета 20, является прогестином 3-го поколения и обладает выраженным антиэстрогенным эффектом. Он проявляет первичную активность в плазме крови и имеет стопроцентную биологическую доступность, т.к. не претерпевает метаболического преобразования, что способствует быстрому снижению уровня эстрадиола (рис. 3, 4). Гестоден обладает выраженным антиовуляторным индексом, что приводит к снижению уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, этинилэстрадиола в крови до нормальных показателей, соответствующих ранней пролиферативной фазе менструального цикла. Это единственный гестаген, который не стимулирует активность двух видов эстрогенных рецепторов в культуре клеток СOS-7 (Rabe T., Bohlmann M.K. et al., 2000). Гестоден наиболее сильный и высокоселективный прогестин, не обладающий глюкокортикоидной активностью (Kuhl H., Drugs, 1996; Tyrer L., 1999).

Также гестодену свойствен антиминералокортикоидный эффект, что обусловливает снижение уровня циркулирующего ренина и купирование таких симптомов гиперэстрогении, как напряжение молочных желез, изменение артериального давления и массы тела. Гестоден не нарушает обмена натрия и калия, не влияет на массу тела за счет перераспределения жидкости, не является производным 17-α спиролактона. Это производное 19-нортестостерона, имеющее в данной группе наибольшее сходство антиминералокортикоидного и других фармакологических эффектов с прогестероном (Kirkman R.J.E., 1991; Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б., 2001).

Приведенные фармакологические свойства гестодена и минимальное содержание ЭЭ обосновывают применение препарата Линдинет 20 у лиц с гиперэстрогенией.

В ходе исследования было установлено, что увеличение веса тела до 1 кг наблюдалось в 1% случаев, а уменьшение до 2 кг – в 6%. Увеличение до 1 кг было незначительным, связано с изменением режима питания женщин и не служило причиной отказа от метода контрацепции. Эти данные были подтверждены в польском исследовании по изучению влияния Линдинета 20 на индекс массы тела (ИМТ) (рис. 5). В испытании принимали участие 800 женщин (преобладающий возраст – от 20 до 29 лет), которым на протяжении 6 циклов приема измеряли ИМТ. Повышения ИМТ не наблюдалось, более того, даже была отмечена тенденция к его снижению.

Опасения женщин и врачей о возможных влияниях КОК на вес тела порой преувеличены. При появлении такого побочного эффекта необходима консультация специалиста.

Для нивелирования возможных побочных эффектов КОК можно рекомендовать следующее:

1. В связи с особенностями механизма действия КОК для длительного применения необходимо тщательное изучение анамнеза и определение конституционального типа женщин.

2. Подбирать КОК следует согласно конституциональным особенностям организма. Женщинам с эндоморфным конституциональным типом (преобладание эстрогенов) можно рекомендовать Линдинет 20.

3. Желательно, чтобы «стартовым» являлся препарат с минимальной гормональной нагрузкой на цикл приема, например Линдинет 20.

4. Необходимо определить, относится ли пациентка к категории лиц с избыточным весом или ожирением, а также выявить наличие предрасположенности к нарушению липидного и углеводного обменов.

5. Очень важно предупредить женщину о возможных колебаниях веса и методах решения этой проблемы.

6. Необходимо дать пациентке рекомендации относительно особенностей диеты, поддержания надлежащего уровня физической нагрузки.

7. При назначении КОК следует отдавать предпочтение препаратам, содержащим низкие дозы гормонов и прогестины последних поколений.

8. Повышение веса тела до 1 кг не является критичным для женщин и может наблюдаться даже без применения КОК. Польза от применения КОК (профилактика рака эндометрия, яичников, колоректального рака, уменьшение про- явлений предменструального синдрома, лечение акне и себореи) намного выше риска незначительного повышения веса тела на фоне применения КОК.

Медицинские аспекты здоровья женщины № 7(35)’ 2010