Патология шейки матки – одно из часто встречающихся состояний в практике врача-гинеколога. Характерной особенностью данной патологии является то, что заболевания шейки матки диагностируются в любом возрасте и характеризуются длительным течением, определенной стадийностью и четкой взаимосвязью с цитологической картиной. Развитие патологических процессов данной локализации может быть обусловлено различными причинами – вирусная и бактериальная инфекция, нарушение гормонального баланса, изменение биоценоза половых путей, травмы, разрывы и т.д.

Первые исследования, посвященные эпидемиологии фоновых, предраковых процессов, а также рака шейки матки появились еще в XIX веке. Rigioni-Stern в 1842 г. опубликовал данные, основанные на изучении регистра смертей в г. Вероне с 1760 по 1830 гг. Он заметил, что рак шейки матки значительно чаще был причиной смерти замужних женщин и вдов и не встречался у девственниц и монахинь. Это обстоятельство позволило ученому высказать гипотезу о раке шейки матки как инфекционном заболевании. При изучении 13000 историй болезни монахинь Монреаля и Квебека F. Ganon (1950) отметил, что рак шейки матки не был обнаружен ни разу.

До настоящего времени дискутируется вопрос о роли травмы, связанной с абортами и родами. Достаточно долгое время господствовало утверждение R. Meyer (1910) о травме как этиологическом моменте метапластических процессов в эпителии шейки матки. Однако в последствии было установлено, что «не меньшее значение, чем механическая травма, в патогенезе рака шейки матки имеет местная инфекция, вернее сочетание этих двух условий» (А.И. Серебров).

В течение многих лет обсуждалась возможная связь дисплазии и рака шейки матки с вагинальной микрофлорой, которая представляет собой динамическую микроэкосистему и играет чрезвычайно важную роль в поддержании эпителия шейки матки на оптимальном уровне. Изменения в составе нормальной генитальной микрофлоры способствует снижению колонизационной резистентности и функциональной активности защитных барьеров организма по отношению к условно-патогенной микрофлоре, что может лежать в основе последующих патологических сдвигов, приводящих к дисплазии эпителия шейки матки.

Предметом дискуссии долгое время являлось влияние специфической микрофлоры на развитие патологических процессов шейки матки, включая трихомонадные инфекции и гарднерелез. Примеры такого влияния также обсуждалось в отношении Treponema palliddum, Nisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, вируса простого герпеса 2 типа, цитомегаловируса, вируса папилломы человека.

Эпидемиологические исследования убедительно показали, что неоспоримым фактором риска возникновения предраковых изменений и рака шейки матки является генитальная папиломовирусная инфекция. При исследовании взаимосвязи ВПЧ и патологии шейки матки в 76% случаев было выявлено носительство онкогенных ВПЧ, при эктопии и/или эрозии шейки матки без клеточной атипии в 48% выявляется ВПЧ, а при плоскоклеточной карциноме и цервикальной неоплазии вирус папилломы человека присутствует в 100% случаев [8,9,12].

ВПЧ – мелкие ДНК-вирусы, характерная особенность которых заключается в способности вызывать пролиферацию эпителия кожи и слизистых оболочек. Доказано существование более 130 типов, отличающихся по строению ДНК, 75 из них молекулярно клонированы. Типирование ВПЧ основано не на антигенных различиях, а на ДНК-гомологии. Среди 30 типов ВПЧ, которые поражают аногенитальную область, различают типы высокого и низкого онкогенного риска. Как уже упоминалось, ВПЧ инфицирует эпителиальные ткани, что подтверждается обнаружением эписомального вирусного генома в клетках базального слоя эпителия. Жизненный цикл вируса тесно связан с дифференцировкой клетки-хозяина [1,2]. Репликация вирусной ДНК и синтез капсидных белков вируса происходят в наиболее дифференцированных слоях эпителия. Вирус обладает целым набором механизмов, подчиняющим своим интересам жизнедеятельность инфицированной клетки. ДНК вируса кодирует синтез двух белков Е6 и Е7, которые индуцируют переход дифференцированных клеток в S-фазу клеточного цикла. На стадии активной репродукции вируса экспрессия генов Е6 и Е7 регулируется продуктом гена Е2, являющимся репрессором транскрипции этих генов. Именно поэтому, пока вирус находится в эписомальном состоянии, наблюдаются доброкачественные процессы разрастания инфицированных тканей [4,6,14]. Ключевым событием в малигнизации клеток является интеграция вируса в геном клеток, которая сопровождается делецией гена Е2 (рис.1).

Рис. 1. Инфекция ВПЧ и репликация эпителия шейки матки.

Это событие имеет следующие последствия: в эпителиальных клетках с интегрированной формой ВПЧ регистрируется сверхэкспрессия генов Е6 и Е7, так как в процессе интеграции утрачивается ген Е2, кодирующий репрессор транскрипции этих генов. Любые противовирусные препараты бессильны остановить процесс опухолевой трансформации, так как инфицированные клетки не содержат вирус в традиционном понимании, и все лечебные мероприятия должны быть направлены на элиминацию клеток с интегрированной формой генома ВПЧ. Контроль клеточного цикла и дифференцировка клеток осуществляется белками Е6 и Е7 посредством их взаимодействия и инактивации таких «ключевых» белков-регуляторов пролиферативной активности клеток, как р53 и белок ретинобластомы (pRB) [1,4,6,14]. Бесконтрольная пролиферация инфицированных клеток приводит к накоплению генетически повреждений и, в конечном счете, к малигнизации (рис. 2).

Рис. 2. Механизм опухолевой трансформации клеток, инфицированных ВПЧ, роль ключевых онкопротеинов в механизации.

Число инфицированных ВПЧ точно не известно. При массовых исследованиях вирус папилломы человека обнаружен у 40-50% молодых женщин, но в большинстве случаев вирус спонтанно исчезает, лишь у 5-15% ВПЧ вызывает хроническую инфекцию шейки матки, реже – вульвы и влагалища. По различным литературным источникам ДНК вируса обнаруживается у 10-15% женщин в шейке матки при нормальных результатах цитологического исследования и в 91-92% при патологических данных. На каждый 1 млн. женщин с какой-либо папиломовирусной инфекцией у 100000 возникает цервикальная интраэпителиальная неоплазия, у 8000 – CIN III и карцинома in situ и у 1600 – инвазивный рак шейки матки.

Поскольку ВПЧ инфекция достаточно широко распространена среди здоровых женщин, очевидно, что для прогрессии процессов малигнизации необходимы дополнительные эпидемиологические факторы. В связи с этим многие авторы приходят к выводу, что инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ – необходимое, но недостаточное событие для ракового перерождения.

В настоящее время в литературе широко обсуждаются различные гормональные нарушения в генезе предраковых заболеваний шейки матки. По данным разных авторов одним из факторов развития фоновых и предраковых заболеваний шейки матки следует считать гормональный дисбаланс, который появляется задолго до возникновения первых клинических проявлений патологических процессов данной локализации. Так, нарушения оварио-менструального цикла по типу ановуляции, недостаточности лютеиновой фазы, гиперполименорреи встречаются у 72-80% данного контингента больных.

Еще в 1947 г. Один из крупнейших онкоморфологов М.Ф. Глазунов указал на дисгормональную природу эктопии шейки матки. В 50-х годах ХХ века H. Burrows и E. Horing высказали предположение, что влияние эстрогенов (в том числе и в физиологических концентрациях) на опухолевой рост связано с усиленным митогенезом. В 90-х годах опубликованы данные исследований, подтверждающие роль абсолютной или относительной гиперэстрогении в генезе лейкоплакий шейки матки. Отмечено прогрессирование степени неоплазии шейки матки на фоне гиперэстрогении. Установлено также, что при длительной эстрогенной депривации эстрогеновые рецепторы меняются качественно, становясь более чувствительными к эстрогенам, в то же время, обеспечивая селективную активациию определенных генов.

Для того чтобы понять роль эстрогенов в развитии неопластических процессов в так называемых эстрогенчувствительных тканях, в частности шейки матки, необходимо рассмотреть, как происходит метаболизм женских половых гормонов в организме женщины [1,17].

На первом этапе ферментативная система цитохромов Р-450 обеспечивает конверсию эстрадиола, самой активной фракции женских половых гормонов, в два основных метаболита: 16а-гидроксистерон (16а-ОН) и 2-гидроксистерон (2-ОН) (рис. 3).

Рис. 3. Метаболизм эстрадиола.

Наиболее предпочтительным для женщины является 2-гидроксиэстрогены. Эти метаболиты обладают слабым эстрогеновым действием (примерно 48% активности эстрадиола) и поэтому не оказывают пролиферативного действия на клетки. В отличие от 2-ОН 16а-гидроксиэстрогены являются более активным метаболитом, в 8 раз превышающим активность эстрадиола, и относятся к категории «агрессивных гормонов». Высокая скорость их образования в организме вызывается и поддерживается состоянием гиперэстрогенемии. Снижение соотношения 2-ОН к 16а-ОН, является свидетельством высокого риска канцерогенеза в эстрогенчувствительных тканях. Существует еще один путь превращения эстрадиола с образованием 4-гидроксистеронов. Несмотря на их низкую активность (примерно 79% активности эстрадиола), они могут повреждать ДНК клетки и вызывать ее раковое перерождение. После прохождения первого этапа превращения 2-ОН и 4-ОН гидроксиметаболиты женских половых гормонов могут превратиться или в семихиноны, соединения, которые обладают генотоксическим действием, или с помощью метилирования, в 2- и 4-метоксиэстрогены, соединения, абсолютно безвредные для организма [4,6,14,17].

Во многих работах по онкоэндокринологии встречается понятие гормонального канцерогенеза как механизма образования неопластических процессов в гормонзависимых тканях. На протяжении нескольких десятилетий формировалась точка зрения о так называемом промоторном или физиологическом типе гормонального канцерогенеза, когда действие гормонов сводится к роли своеобразных кофакторов, усиливающих клеточное деление (стадию промоции). С развитием новых технологий (изучением так называемых аддуктов – комплексов ДНК с соответствующими соединениями, в том числе и гормональной природы) в опытах in vivo характер получаемых результатов и выводов начал меняться. Именно изучение способности метаболитов классических эстрогенов, в частности 2- и 4-гидроксиэстрадиола, вызывать повреждение ДНК клетки послужило открытию оригинальной концепции генотоксического типа гормонального канцерогенеза. Суть теории такова: классические эстрогены могут в той или иной степени превращаться в катехолэстрогены, которые вовлекаются в реакции обменно-восстановительного цикла с образованием хинонов, семихинонов и других свободнорадикальных метаболитов, способных повреждать ДНК, фомировать ее аддукты, приводить к мутациям, а значит, инициировать неопластическую трансформацию [5].

Итак, как упоминалось ранее, инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ является необходимым, но недостаточным фактором для развития фоновых, предраковых процессов и рака шейки матки. Вирусная инфекция имеет гормонозависимый характер и, если в организме происходит гормональный сбой, ВПЧ получает свой шанс. Давно было отмечено, что тканевые изменения в цервикальном канале, вызванные ВПЧ, локализованы главным образом в эстрогенчувствительных зонах. В эпителиальных клетках с интегрированной формой ВПЧ отмечается повышенная экспрессия генов Е6 и Е7, кодирующих онкобелки Е6 и Е7. Было установлено, что там, где наблюдается активная экспрессия белков ВПЧ, отмечен высокий уровень 16а-ОН. Репродукция ВПЧ индуцирует образование агрессивного метаболита эстрадиола в инфицированных клетках, который обладает самостоятельной канцерогенной активностью, что создает дополнительные условия для злокачественного перерождения клеток, содержащих ВПЧ. Таким образом, механизм формирования необратимой неоплазии следующий: после взаимодействия эстрадиола с эстрогеновыми рецепторами ВПЧ-инфицированной клетки происходит изменение его метаболизма в сторону образования 16а-гидроксистерона, который в свою очередь способен образовывать очень прочный комплекс с эстрогеновым рецептором (ER – 16a-OH). Этот комплекс является мощнейшим активатором генов Е6 и Е7, ответственных за синтез онкобелков Е6 и Е7, что ведет к развитию опухолевого роста (рис. 4). В результате формируется порочный круг, при котором вирус через образование 16а-ОН создает благоприятные условия для развития опухоли, стимулируя синтез онкобелка Е7. В свою очередь онкобелок активирует механизмы патологической пролиферации и блокирует механизмы иммунологической защиты. Биологический смысл этих событий состоит в том, что формирующаяся опухоль использует все возможности для поддержания собственного роста [1].

Рис. 4. Роль эстрадиола в канцерогенезе эпителиальных клеток шейки матки, инфицированных ВПЧ.

Из этой модели очевидно, что для лечения и профилактики фоновых, предраковых процессов шейки матки, а также для предупреждения возможной малигнизации в дальнейшем, необходимо разорвать этот патологический механизм.

В связи с появлением гормональной концепции цервикального канцерогенеза на фоне ВПЧ-инфицирования принципиально изменились и подходы к лечению фоновых и диспластических процессов эпителия шейки матки. В настоящее время хирургическое методы стали играть второстепенную роль, а на первое место вышла этиопатогенетическая терапия. Это обусловлено тем, что процент рецидивов после использования деструктивных методов достаточно высок. Причина заключается в том, что в случае хирургического лечения иссекается только видимый патологический очаг, а не этиологический фактор.

Еще в 1986 году Я.В. Бохман сформулировал общие принципы лечения фоновых заболеваний шейки матки: оно должно предусматривать ликвидацию этиологического фактора и тех воспалительных, дисгормональных, иимунодепрессивных и дисметаболических изменений в организме, которые способствуют его возникновению и поддержанию длительного течения.

В настоящее время этиопатогенетическая терапия патологии шейки матки имеет два основных направления – воздействие на этиологический фактор – вирус папилломы человека и блокирование основных механизмов канцерогенеза, а именно гормонального канцерогенеза, связанного с повышенным образованием агрессивного метаболита эстрадиола – 16а-гидроксиэстрона (16а-ОН) на фоне гиперэстрогенемии и ВПЧ-инфицирования.

Ликвидация дисбаланса женских половых гормонов, существующего при различных нарушениях оварио-менструального цикла, способствует нормализации метаболизма эстрадиола в клетках, инфицированных ВПЧ, препятствует образованию канцерогенного 16а-ОН, снимая тем самым эстрадиолзависимую индукцию онкогена Е7. В результате происходит резкое снижение уровня экспрессии онкобелка и препятствие гормонозависимой пролиферации инфицированных клеток [1,2,3,10,11].

Проблема гормонального лечения женщин с нарушением оварио-менструального цикла, несмотря на длительную историю гормонотерапии, продолжает оставаться в центре внимания отечественных и зарубежных исследователей. В литературе широко дискутируются различные аспекты применения при гормональных нарушениях комбинированных гормональных контрацептивов как с целью контрацепции так и с целью получения терапевтических неконтрацептивных эффектов, большинство которых является следствием подавления овуляции и устранения колебаний уровня половых гормонов в организме женщины, что есть причиной некоторых видов патологии оварио-менструального цикла. Положительные неконтрацептивные эффекты комбинированных гормональных препаратов представлены двумя группами: лечебные эффекты (уменьшение или устранение патологических симптомов), которые обычно присутствуют у женщин как дополнительные положительные свойства гормональных контрацептивов, а также могут быть использованы самостоятельно при назначении препарата, и защитные эффекты (снижение риска некоторых заболеваний).

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) лидируют среди методов планирования семьи как наиболее распространенные в мире (около 100 млн. женщин сегодня применяют их постоянно). Именно благодаря совершенствованию гестагенного компонента и снижению содержания этинилэстрадиола с комбинированными оральными контрацептивами связаны все более значимые лечебно-профилактические эффекты. Особое внимание заслуживают онкопротекторные свойства КОК: снижение риска внематочной беременности на 90%, рака яичников и эндометрия на 50-80%, колоректального рака на 40-50%, хорионэпителиомы на 100%, доброкачественных заболеваний молочной железы на 40%. Проведенные исследования на основе многолетнего опыта использования КОК в мире доказали лечебные и профилактические эффекты оральных контрацептивов при эндометриозе, миоме матки, дисфункциональных маточных кровотечениях и гипрепластических процессах эндометрия, предменструальном синдроме, патогенетической основой которых является гиперэстрогенемия [18].

Применение комбинированных оральных контрацептивов при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки блокирует звенья вирусного и гормонального канцерогенеза путем нормализации стероидного баланса, тем самым препятствуя образованию агрессивного метаболита эстрадиола 16а-ОН, который вступает в прочную связь с эстрогеновыми рецепторами эпителиальных клеток шейки матки, инфицированных ВПЧ, и вызывает их бесконтрольную пролиферацию. Нормальный уровень эстрогенов обеспечивает конверсию эстрадиола в 2-гидроксистерон, который обладает умеренной функциональной активностью и, в отличие от 16а-ОН, нормализует клеточный рост.

Согласно медицинским критериям ВОЗ приемлемости при принятии решения об использовании препарата при фоновых заболеваниях шейки матки, КОК относят к классу 1, т.е. к таким препаратам, которые не имеют ограничения при применении. При раке и предраковых состояниях данной локализации комбинированные оральные контрацептивы имеют значительные преимущества для здоровья и не считаются фактором риска возможных осложнений (класс 2). Детальный анализ литературы за последние 10 лет показывает, что частота возникновения рака шейки матки у женщин, применявших КОК, не превышает таковой в популяции. Проведенные исследования о влиянии КОК на состояние экто- и эндоцервикса у женщин с эктопией свидетельствуют об отсутствии отрицательного воздействия КОК на эпителий шейки матки [18].

Сегодня применение комбинированных оральных контрацептивов является важным компонентом в комплексном лечении и профилактике фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, так как одной из составляющих патогенеза указанной патологии служит гормональный дисбаланс, который выявляется задолго до первых клинических проявлений патологического процесса и может служить пусковым механизмом для манифестации латентной формы ВПЧ-инфекции [1].

В настоящее время существуют альтернативные оральному пути введения комбинации стероидных гормонов, а именно вагинальное кольцо и трансдермальная терапевтическая гормональная система (гормональный пластырь). Учитывая, что основной механизм действия указанных комбинированных гормональных препаратов так же как и КОК – подавление овуляции, можно предполагать их положительный эффект при различных нарушениях оварио-менструального цикла.

Согласно инструкциям к применению влагалищного кольца основным его преимуществом является местное введение синтетических аналогов стероидных гормонов – этинилэстрадиола и гестагенного компонента с целью быстрого проникновения активного вещества в кровоток. Однако на сегодняшний день в литературе обсуждается вопрос о метаболизме этинилэстрадиола во влагалище и участие в нем специфических энзимов. До настоящего времени нет ясности в вопросе о способности влагалищного эпителия аналогично другим органам метаболизировать местно введенные эстрогены в 16а- , 2- и 4-гидроксилированные метаболиты, которые вступают во взаимодействие с эстрагеновыми рецепторами влагалища и шейки матки, включаясь в процессы пролиферации эпителиальных клеток. Некоторые литературные данные указывают на то, что ткани влагалища и шейки матки обладают способностью дальнейшего метаболизирования этинилэстрадиола преимущественно по пути 16а-гидроксилирования с образованием агрессивного метаболита, в результате чего запускается каскад белковых реакций в сторону патологического деления клеток особенно у женщин, инфицированных ВПЧ [19]. Распространенность вируса папилломы человека чрезвычайно велика и в гениталиях тот или иной тип ВПЧ присутствует у 40-80% обследованных, однако клинически выраженные поражения бывают у 1-3%, субклиническое течение наблюдается у 13-34%, а в остальных случаях имеет место латентная форма. Учитывая такую большую распространенность ВПЧ среди здоровых женщин, а также принимая во внимание указанный путь метаболизма этинилэстрадиола тканями влагалища и шейки матки, вагинальный путь введения комбинированного гормонального котрацептива как с целью контрацепции так и для получения лечебного эффекта при дисгормональных расстройствах, вызывает некоторые опасения развития или усугубления уже существующей патологии шейки матки. В литературе имеются данные о лишь годичном применении влагалищного гормонального кольца с анализом его влияния на шейку матки, хотя общеизвестно, что процесс развития рака шейки матки является многостадийным процессом и может занимать от 3-х до 10 лет. Также на данный момент не исследовано влияние синтетических гормонов на эпителий головки полового члена, которое происходит во время полового акта.

Следующим аргументом применения вагинального кольца и терапевтической трансдермальной гормональной системы является отсутствие эффекта первичного метаболизма в печени, хотя противопоказанием для использования данных препаратов являются заболевания и опухоли печени. Также имеются указания на снижение эффективности вагинального гормонального кольца при одновременном применении противоэпилептических препаратов (примидон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, топирамат, фелбамат), противотуберкулезных препаратов (рифампицин), антимикробных и противовирусных препаратов, а также лекарственных средств, содержащих зверобой. Все вышеперечисленные препараты являются индукторами изоферментов печеночного цитохрома Р450, система которого является главным путем метаболизма контрацептивных стероидов. А так как на метаболизм гормонов вагинального кольца могут оказывать влияние препараты, индуцирующие ферменты печени, что в свою очередь ведет к снижению эффективности указанного препарата, то можно предположить, что и стероиды, входящие в состав вагинального кольца, метаболизируются в печени. Основываясь на результатах 2-х эпидемиологических исследованиях, в январе 2008 г. управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) опубликовало данные, согласно которым риск развития венозной тромбоэмболии у пациенток, применявших трансдермальную терапевтическую гормональную систему, больше нежели у получавших комбинированные оральные контрацептивы, что может быть связано с накоплением эстрогенов в жировой ткани или инициировании в ней процессов, способствующих увеличению риска тромбоэмболий [20].

Анализируя выше сказанное, мы можем сделать вывод, что для расстановки акцентов и приоритетов в применении существующих на сегодняшний день комбинированных гормональных препаратов либо с целью достижения лечебного эффекта при дисгормональных расстройствах либо с целью контрацепции, необходимо время для проведения дальнейших крупных рандомизированных исследований в изучении их эффективности и побочных эффектов.

На сегодняшний день, причины возникновения и развития патологии шейки матки остаются важной проблемой в современной гинекологии и именно применение КОК в сочетании с противовирусной терапией является перспективным направлением в формировании тактики и стратегии как консервативного так и оперативного лечения заболеваний шейки матки. Блокируя звенья вирусного и гормонального канцерогенеза, комбинированные оральные контрацептивы оказывают терапевтическое действие и повышают эффективность интерферонотерапии. Применение индивидуально подобранного гормонального лечения дает возможность значительно повысить эффективность комплексного лечения фоновых и предраковых процессов шейки матки.

Литература

1. В.И. Киселев, Л.А. Ашрафян, В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская и сооавт. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики. // Гинекология.- 2004.- Том 6/№4

2. Н.Н. Волошина, Т.П. Кузнецова, Ю.А. Шатовский. Противовирусное лечение больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией и преинвазтвным раком шейки матки. // Репродуктивное здоровье женщины. – 2007. — №5 (34). – С. – 51-53.

3. В.О. Потапов, Т.Р. Стрельцова. Особенности иммунного статуса у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека, которые используют оральную контрацепцию. // Репродуктивное здоровье женщины. – 2007. — №4 (33). – С.150-152.

4. Д.Г. Заридзе. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактики рака. // Здоровя України.- 2004.-№ 103

5. Л.М. Берштейн. Гормональный канцерогенез. // Природа.- 2000.- №3

6. С.А. Куценко. Основы токсикологии. Глава 6.3. Химический канцерогенез. Санкт-Петербург. 2002.

7. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. – М.: Гэотар-Медиа, 2005.

8. Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. – СПб.–М.: Роза мира, 2003.

9. Кулаков В.И. и соавт. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга рака шейки матки // Гинекология. – 2000. – № 1 (2). – С. 4-8.

10. Franko E.L., Villa L.L., Richardson H., Roman T.E.. Epidemiolody of Cervical Human Papillomavirus Infecsion. In Franco E.&Mosonego J., editors. New Dtvtlopments in Cervical Cancer Screening and prevention. Oxvord Blecwell Science 1997. – P. 14-22.

11. Ван Крог, Лейси Д., Гросс Г. и др. Европейский курс по заболеваниям, ассоциированным с ВПЧ: рекомендации для врачей общей практики по диагностике и лечению аногенитальных бородавок // ЗППП. – 2001.

12. Gross G.E.&Barrassso R. Human Papilloma Virus Infection. A Clinical Atlas 1997.

13. Sach K.V., Kessis T.D., Sach F. et al. Human papillomavirus investigation of patients with cervical intraepithelial neoplasia 3, some of whom progressed toinvasive cancer. Int J Gynecolog Pathol 1996.

14. Ferguson A.W., Svoboda-Nevman S.M., Frank T.S. Analisis of human papillomavirus infection and molecular alterations in adenocarcinoma of cervix. Mod Pathol 1998.

15. Cox J.Е., Lorincs A.T., Shiffman M.H. et al. Human papillomavirus testing by gybrid capture appears to be useful in triaging women with a cytologic diagnosisjf atypical squamous cell of undetermined significans. Am J obstet Gynecol 1995.

16. Hall S., Lorins A., Shah F. et al. Нuman papillomavirus DNA detection in cervical specimtns by Hybrid Capture correlation with cytology and hystologic diagnosis of squamous intraepithelial lesions of cervics. Gynecol Oncol 1996.

17. Muti P/ Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16alpha-hydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women. Epidemiology. Nov. 2000. 11 (6): 635-406.

18. Медичні критерії прийнятності використання методів контрацепції. Видання третє, 2004р. Всесвітня організація охорони здоровя, Женева. Репродуктивне здоровя та дослідження.

19. В.Е.Балан, С.В.Великая, Е.В.Тихомирова. Принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств.// Consilium Medicum Том 4/N 7/2002г.

20. FDA Approves Update to Label on Birth Control Patch. FOR IMMEDIATE RELEASE January 18, 2008